对一些家长而言,追求长高是一场收益与风险的精巧权衡;对一些孩子而言,身材矮小并非疾病,“疾病”反而来自成长的环境和所谓的治疗
生长激素行业普遍流传着一个传奇般的故事——足球明星梅西小时候曾被诊断为矮小症,家里承担不起注射生长激素治疗所需的费用,险些因为矮小症而断送自己的足球生涯。由于梅西的天赋和努力,一家足球俱乐部为他支付了治疗费用,最终他摆脱了矮小症。
听浙江体育职业技术学院附属体育医院的医生讲完这个故事后,夏冬冬决定给8岁的儿子谦谦注射生长激素。“三年前的今天,颤颤巍巍地扎下第一针。”2020年11月,夏冬冬在社交媒体上写道,“时间真的好快,一晃眼就三年了。有些妈妈说,你真伟大,能一直坚持下来。其实我想想,是儿子伟大,他这小小的肚子上被扎了一千多下。”
夏冬冬带儿子谦谦因身高问题第一次就诊是在2013年。之前一直抱有“男孩晚些长”心态的夏冬冬终于坐不住了,“总有人以为他是3岁的小孩子,还在上幼儿园小班”——谦谦当时5岁,身高只有94厘米,即将升入小学。跟夏冬冬一样,绝大部分家长注意到孩子的身高问题,是来自和同龄人的对比。测骨龄、进行生长激素激发试验、住院……一系列流程下来,杭州市第一人民医院内分泌科医生告诉夏冬冬夫妇,谦谦身高低于标准线10厘米左右,且部分缺乏生长激素,属于矮小症,并直接给出注射生长激素的建议。
生长激素应用于矮小症历史悠久,生长激素缺乏症(GHD)、特发性矮身材(ISS)和遗传性疾病是矮小症的主要病因。特发性矮身材是一种排他性的诊断,即排除其他已知原因导致的矮小,是否使用生长激素治疗在全球医学界仍有争议。临床应用“生长激素”主要指基因重组生长激素(rhGH),它通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产合成而来,具有改善身高的效果。
夏冬冬没有立刻接受这一治疗方案,“听到激素两个字就会本能地拒绝”,但是脑海中留下了几个关键信息——生长激素是一种激素药;治疗期两年,费用20万元以上;治疗效果因人而异。首次就诊后的四年间,她和丈夫辗转杭州、上海、金华三地为儿子寻找名医,甚至民间“偏方”,最终“增高”无果后,在2017年决定给谦谦使用生长激素,开启了这场关于“身高”的赌博。
“恐矮”的家长们
“没有恐矮的孩子,只有恐矮的父母。”接触大量临床案例后,北京市某三甲医院临床医生感叹。
女儿莉莉出生不久,追赶一条曲线成为陈瑜生活的重心。这条曲线是首都儿科研究所李辉等人根据中国0—18岁青少年身高标准化数据绘制而成的生长曲线。莉莉的身高在婴幼儿时期就处于曲线之下,即便奋力追赶,现在近9岁的她约1.29米,仍比标准平均身高低四五厘米。
约两年前,陈瑜经过一番纠结后,决定为莉莉注射短效水针剂生长激素。这不仅意味着一年约5万元的花费,还代表着陈瑜需要每天下班后,乘坐40分钟地铁到莉莉所在的住宿学校,监督莉莉运动和打针,再辗转回家,“是比较难,只要她能长高就好”。
为了配合生长激素的注射,夏冬冬也给谦谦制订了详尽的运动和饮食计划,比如每天跳绳1000个、摸高150下,又比如每天吃一个鸡蛋、饮用250—500毫升牛奶。
与莉莉和谦谦符合矮小症诊断标准情况不同,许多被家长要求使用生长激素的孩子身材并不算矮小。在夏冬冬组织的一个名为“大长腿”的微信群中,200余名跟她一样给孩子注射生长激素的父母经常一起讨论孩子生长情况,交流增高经验。除了孩子被明确诊断为矮小症的家长,找到夏冬冬求助的还有不少单纯想要给孩子增高但并不符合适应证的家长,比如一位来自温州的母亲,仅仅希望女儿更美便选择了生长激素。
一次偶然的机会点开社交平台流传的“身高帖”后,在日本的华人李雪熙开始烦恼儿子一树的身高问题。15岁的一树目前身高为1.62米。李雪熙说,在日本,身高问题属于个人隐私,家长间很少交流。但随着社交软件频频推送“孩子早发育”“长不高” “身高管理”等消息,李雪熙几度奔波于东京和名古屋的医院之间,寻找身高增长的最佳方案。有医生曾告诉她孩子“很健康很正常”,也有日本家长反问她,是你觉得你儿子矮,还是你儿子自己觉得矮。但焦虑的情绪一直萦绕着她,“因为我老公矮……后天有机会长高,不关注就是父母失责”。
最终选择给孩子注射生长激素的家长,大多受过“矮”的困扰。北京协和医院内分泌科主任医师、医院垂体-性腺学组负责人伍学焱提到,门诊接触的因孩子身高而焦虑的很多家长本身身高就不理想,希望自己的烦恼不要在孩子身上重演。
“我1.58米,有时候穿个高跟鞋跟我丈夫站在一起,视觉上看着会比他高,我觉得他虽然嘴巴上不说什么,但可能还是挺不自在的。”夏冬冬表示。夏冬冬的丈夫身高1.64米,他也经历过因身高而自卑的阶段。
更长远来看,“机会”一词也成为家长选择生长激素的高频理由,主要包含就业和婚恋两个方面。夏冬冬多次提到,“我儿子真的蛮帅,(我)怕他因为身高失去好多的机会”。
夏冬冬列举了求职的例子。她认为,“同样的学历,如果有机会选择的话,用人单位一定选高一点的,形象看上去比较好一点的”。
在中国社会,就业身高歧视确实存在。四川大学法学院教授周伟将上海市和成都市多家报刊发布的招聘广告作为统计对象,多番比较后显示,在上海市和成都市分别提供的24.25万个和5.78万个职位中,有身高条件要求的分别为8308个和6668个,各占总数的3.4%和11.5%;在两地要求身高条件的职位类别中,服务、管理和技术类分别占总数的88.1%、8.4%、3.5%和78.3%、15.2%、6.5%。
周伟指出,服务类职位对身长的要求比例最高,印证了社会对身长高代表人体美的普遍看法,管理和技术类职位的身长条件要求,则更多体现了“形象力”的考虑。
一些研究显示,身高越高收入可能越多。据2004年佛罗里达大学的心理学家Timothy AJudge等人发表在《应用心理学杂志》(Journal of AppliedPsychology)上的文章《身高对工作成功和收入的影响:理论模型的初步测试》,同一性别、年龄和体重的人,平均每高1英寸,这个人每年可能多赚789美元,并且这些更高的人通常从事着更重要、更权威的工作。
“你找一个矮的老公,将来子子孙孙都矮。”在跟丈夫交往的时候,夏冬冬的父亲对她说。因为身高问题,父亲一度非常反对两人结婚。婚恋市场对于身高的推崇和偏好,还可以从各类征婚信息中得到证明。
一些征婚广告或者婚姻介绍所申请卡片显示,对方身高是彼此最为关注的条件之一,往往身高165厘米以上的女生在首轮条件筛选中优势较为明显,而女性也通常将男友身高预期值提高至170厘米,甚至175厘米以上。
“人们之所以对自己的身长如此关注,并且期盼一个理想的身长,其原因在于身长已经成为评价人体形态美的标准且这种认识在社会上很有市场。”周伟总结身高文化心理时表示,这不仅是人类爱美本能的体现,而且也是因为身高在社会沟通、交往与竞争中具有身体形态上的优势。前述三甲医院医生则认为,在审美更为多元的环境里,个子高矮并不是评价一个人美丑的重要因素,“越高越好”的偏好可能会更不显著。
解决身高问题的“良药”?
“治疗身材的故事最终是关于诱惑的故事。”David B.Allen 2017年发表在《儿童激素研究》(Horm Res Paediatr)上的文章《促生长伦理与抵制化妆品内分泌学的挑战》提到,生长激素的出现是为社会问题提供医疗解决方案,对父母而言,这是尽一切办法确保孩子现在和未来的幸福和成功的诱惑。
将使用生长激素看作一场“赌博”,押注时平衡治疗收益、风险和成本成为儿科内分泌学科绕不开的重要议题。有深圳受访家长称,相比生长激素的副作用,“从现在到长大后都是矮子,这个‘副作用’更可怕”。使用生长激素两年后,陈瑜开始担心,除了治疗时间和花费难以控制,生长激素还可能带来潜在的副作用。
西南证券的研报称,国内生长激素剂型不同,年用药费用差异大:粉针为2万—3万元,水针为5万—6万元,长效水针为10万—12万元。生长激素疗效影响因素众多,包括剂量、开始治疗的年龄、治疗疗程和依从性,以及治疗时患者的身高、骨龄等。其中,靶身高和第一年身高增长是影响生长激素疗效的最主要因素。据《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》(下称《建议》),第一年有效反应的指标有三项:第一身高SDS(身高标准差评分)增加0.3到0.5以上,第二生长速度较治疗前每年增加3厘米及以上,第三生长速率SDS大于1。
重庆医科大学附属儿童医院五年随访观察显示,80例特发性矮身材患儿身高从治疗前的(119.27±15.81)厘米提高到(151.84±11.53)厘米,生长速率从治疗前的每年(3.58±0.57)厘米提高到每年(7.45±1.72)厘米,且均高于拒绝接受生长激素治疗的对照组患儿。治疗组不良反应发生率为9.72%,予对症处理后均可消失。
美国儿科内分泌学会相关指南明确表示,患有严重生长激素缺乏症的儿童显然可以从生长激素治疗中获益,以至于益处明显超过了治疗带来的任何潜在危害。对于特发性矮身材儿童,通过生长激素治疗获得更高身材的益处低于前者,且是不确定的。因此,对于潜在益处有限且不确定的治疗决策,即使是小幅度或低概率的潜在危害也成为重要的考虑因素。
“综合大量资料和临床研究显示,生长激素对于儿童及青少年不同适应证的患者似乎为一种低风险的有效治疗药物。”华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科教授罗小平在《关注重组人生长激素临床应用的远期安全性》一文中总结。全球超过50万患者多年来的安全数据监测显示,生长激素治疗总体不良反应的发生率低于3%。
根据《建议》,目前报道生长激素治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见,中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。
伍学焱表示,生长激素最常见的一个不良反应就是水肿,这与生长激素所致的水钠潴留的生理作用有关,因为它是一个具有合成作用的激素,应用后患者体内的水和钠增多,血的容积增多,就可能直接导致水肿,适应一段时间后症状就会有所缓解。此外,如果出现甲状腺功能低下、血糖高等情况,停药或者减少剂量后大部分不良反应即可得到有效控制甚至消失。
近年来,少数患者在骨骺闭合情况下,贸然使用了生长激素导致孩子出现肢端肥大的案例偶见报端。伍学焱强调,为了避免这种情况,患儿在使用生长激素前一定要做骨龄测试,观察骨骺线是否有闭合。
北京某知名三甲医院医生表示,在应用生长激素过程中,及时监测非常重要。按照《矮身材儿童诊治指南》,所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访,使用生长激素治疗者每3个月应随访1次:测量身高,评估生长速率,与治疗前比较。若治疗有效,第一年身高至少增加0.25标准差。此外,还要进行IGF、血糖和胰岛素等检测,及时调整GH剂量和补充甲状腺素,并每年检查骨龄1次。
长期风险研究尚不足
然而,生长激素长期治疗安全性仍不确定,尤其是肿瘤及糖代谢风险。
生长激素为有丝分裂促进剂,除对正常组织有增殖效应外,还参与多种肿瘤的发生、发展过程,并影响肿瘤的生物学行为。基于此原理,伍学焱回忆,生长激素问世之初,对于其助长恶性肿瘤的质疑之声就已经响起,甚至几度被推到风口浪尖,近30多年来全球对此的关注从未间断。事实上,一些常用肿瘤化疗药就是通过抑制细胞有丝分裂来发挥作用的。
伍学焱称,应用生长激素本身并不生出新的肿瘤,但如果体内已有恶性肿瘤,应坚决不用。《建议》分三种情况讨论生长激素对肿瘤的影响:生长激素治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤的发生风险;对肿瘤已治愈者,目前的数据未能表明会增加肿瘤的再发风险;对首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者,发生继发肿瘤的风险增加,但随着随访时间延长,继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小,对此尚有必要继续监测。
在糖代谢方面,尽管少见,但生长激素仍可能带来风险。据生长发育数据库NCGS和KIGS,生长激素治疗并不增加1型糖尿病的患病率,但长期治疗可降低胰岛素敏感性,增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损,但多为暂时可逆的,极少发展为糖尿病。绝大多数患儿在使用生长激素的过程中,血糖维持在正常范围。
《美国医学会杂志·儿科》(JAMA Pediatr)2020年12月发表的一项研究表明,儿童和青少年时期进行重组生长激素治疗的患者,与未接受治疗的患者相比,男性发生诸如心脏病发作或中风等心血管事件的风险高出三分之二,女性高出两倍。研究认为,使用生长激素治疗与成年早期心血管事件风险增加有关,尤其是女性,但因果关系的结论仍然有限,绝对风险仍然很低。同期刊发的社论中写道,”间接证据表明,生长激素治疗可能产生的不良影响足以证明有必要进行进一步研究”。
就在医学界受越来越多相关安全性数据所鼓舞的时候,法国的两篇关于生长激素远期不良反应的报告曾震荡全球儿科内分泌领域,尤其是第二篇——2014年8月13日《Neurology》(神经学)在线发表的论文称,儿童期矮小症或单纯性GHD患者进行GH治疗与成年出血性脑卒中之间存在密切关系。这是属于“欧洲生长激素治疗的安全性与合理性评价研究”的一部分,该研究始于2007年,旨在评估儿童期接受生长激素治疗患者的长期死亡率和癌症发病率。
2012年2月前述研究项目在《临床内分泌代谢杂志》(JCEM)上发表的第一篇文章称,接受生长激素治疗的儿童成年后病死率增加,特别是接受高剂量的治疗与死亡率相关。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加,总体肿瘤相关的病死率未增加。
不过,就在同一期JCEM上发表的一篇欧洲另外3个国家的研究得出相悖的结论:76%的死亡是意外死亡或自杀,未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例,未发现生长激素应用及剂量与患者死亡相关。对两项研究的讨论至今不休,有专家质疑研究本身存在数据缺失、大量死亡原因不明以及参照人群选择不当等困难和缺陷。
生长激素长期风险研究尚不足。因此,美国儿科内分泌学会在治疗指南中表态称,长期安全性数据仍然需要收集。《建议》也表示,目前的研究不能证实儿童期生长激素治疗与成年后病死率增加有因果关系,但在治疗时应注意不要超剂量应用,长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。从躯体到心理相比尚不明确的远期安全性,夏冬冬更担心谦谦因身高而产生的心理压力。
谦谦一家参加家庭、朋友聚会时,总会收到对谦谦身高的“关心”——“怎么不长个啊?” “去年这么大,今年看还是这么大!” “你门心真大,没有做任何措施吗?”不光是长辈会因为身高误解谦谦的年龄,同学也会因为谦谦个子小而开玩笑,给他取“宝宝”的绰号。每当谈论起身高和年龄,谦谦反应敏感。8岁时,谦谦在小区里騎着自行车,有路过的叔叔阿姨问他几岁了,还说“小朋友怎么这么厉害,这么小就会骑自行车了”。谦谦表现出极不耐烦的样子,大声说:“我100岁!”
在周围环境压力之下,夏冬冬担心谦谦会因此自卑。武汉大学杨小莉等人2017年发表在《心理科学发展》的文章指出,综合过去多国研究,身高确实跟个人心理健康紧密相连,身高较高者可能更少经历抑郁、焦虑、嫉妒,拥有更高水平的自尊、更积极的自我概念和更强的主观幸福感,从而心理更健康、寿命更长、自杀率更低。
不局限于“身体健康”,世界卫生组织将健康定义为“一种身体、精神和社会适应的完整状态”。增加非生长激素缺乏矮小儿童的身高——源于对身材矮小残疾的直观、根深蒂固的假设,若将生长激素作为一种改善心理社会功能的治疗方法,其合理性被纳入进一步讨论。
密歇根大学儿童健康评估和研究中心(CHEAR)教授David E.Sandberg表示,传统观念认为“越高越好”,但没有充分证据支持这一观点,甚至身高高于平均水平也没有带来许多假定“身高”后的好处。他提供的一项针对12岁至18岁学生的研究显示,在学校,青少年身高与亲密朋友数量、在班级的声誉以及喜好无关。没有一个学生意识到,身高被用作预测友谊状况和班级声誉的指标,在这种情况下,刻板印象并没有发挥作用。
David E.Sandberg认为,即便矮个子孩子会因身高而被嘲笑,但这种经历与较差的心理适应没有关系。在他看来,“戏弄”是童年和青春期早期非常普遍的经历,如果朋友和家人支持得当,不太可能导致有意义的心理伤害。
此外,David E.Sandberg提到,每天用药会使孩子经历一个与同龄人非常不同的过程;临床经验表明,大多数孩子会向同龄人隐瞒正在使用生长激素,担忧被认为“很奇怪”。作为一名心理学家,他认为,这是一种消极的自我认知。但美国的一项调查中,31.5%的儿科内分泌学家回答说,生长激素治疗可能或非常可能对身材矮小的非生长激素缺乏症儿童的情绪健康产生积极影响,即使治疗对他们的成年身高没有重大影响。
总体来看,生长激素治疗对心理的益处仍缺乏有力的研究。鉴于这种模糊性,美国儿科内分泌学会相关指南建议,医生选择治疗方案前以个体化的方式评估和监测社会心理发展,如有必要,应提供心理咨询,以代替生长激素治疗或与生长激素治疗相辅相成。前述指南还表示,“无论是作为一个整体还是针对特定患者,都必须考虑替代疗法的可用性……不治疗也是一个非常合理的选择,因为身材矮小本身并不是一种疾病,而且成年后身高与生活质量之间的关系微弱且知之甚少”。